2022年12月，我院史丽云教授课题组在国际知名学术期刊Cellular and Molecular Life Sciences（中科院1区，IF=9.261）发表了题为Bcl6 drives stem-like memory macrophages differentiation to foster tumor progression的研究进展。该研究首次在肿瘤发展过程中发现了一种具有干细胞和记忆细胞特性的独特型巨噬细胞群体，并揭示了其产生的调控机制。

肿瘤的发展是一个长期的过程，在这个过程中巨噬细胞发挥关键作用。然而，在肿瘤的恶性进展过程中，巨噬细胞如何保持其细胞特性、持久性、扩张性和促肿瘤特性仍不清楚。免疫记忆是指生物体记住最初的刺激，并在再次相同的刺激时产生快速而强烈的反应。长期以来，人们一直认为免疫记忆只发生在适应性免疫细胞中，但新的证据表明，先天免疫细胞，特别是分化的巨噬细胞也可以保持持久的免疫记忆，并诱导所谓的训练免疫。目前的研究发现外源性病原体相关分子模式可以通过结合模式识别受体驱动记忆性巨噬细胞的产生在不同的感染性疾病中发挥相应的功能，而机体内源性的肿瘤衍生信号是否能够驱动相似特性巨噬细胞的生成及其在肿瘤中的作用还未知。

通过构建小鼠异位和原位肺癌模型，该课题组证明肿瘤相关巨噬细胞可以迅速转化为具有促肿瘤特性的CD11b+F4/80+Ly6C-Bcl6+表型，该表型还具有干细胞样特性，高表达干细胞、自我更新相关基因。更重要的是，即使在无肿瘤培养基中长期培养，该巨噬细胞仍稳定地保持原有细胞表型、基因特征、代谢谱和促肿瘤特性，因而将此称为干细胞样记忆巨噬细胞（stem cell-like memory macrophages, SMMs）。从机制上讲，课题组发现转录因子Bcl6与去甲基化酶Tet2和去乙酰化酶SIRT1共同作用，赋予SMMs表观遗传和线粒体代谢特征，增强了肿瘤相关巨噬细胞训练免疫的寿命和稳定性。此外，来源于肿瘤细胞的还原性HMGB1被证明为启动信号，其通过结合TLR4激活下游的mTOR/AKT信号途径进而诱导Bcl6驱动的SMMs的生成。该课题组首次确认具有干细胞和记忆细胞特性的独特巨噬细胞群体，揭示了一种整合转录、表观遗传和代谢途径的调控模式，以促进肿瘤发展中训练免疫的生成。这一发现为肿瘤诱发先天免疫记忆提供了新的见解，同样也为靶向干细胞样记忆巨噬细胞的癌症免疫治疗开辟了新的途径。

本研究获得了国家自然科学基金面上项目（81770014、81991523）和国家重点研发计划项目（2018YFC1705900）的支持。

论文信息：Zhang W, Han Q, Ding Y, Zhou H, Chen Z, Wang J, Xiang J, Song Z, Abbas M, Shi L. Bcl6 drives stem-like memory macrophages differentiation to foster tumor progression. Cell Mol Life Sci. 2022;80(1):14. doi: 10.1007/s00018-022-04660-0.

论文链接：https://doi.org/10.1007/s00018-022-04660-0